Pourquoi les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II protègent-ils les reins indépendamment de leurs propriétés anti-hypertensives ?

Pourquoi les ARA II /IRA protègent-ils les reins indépendamment de leurs propriétés anti-hypertensives ?

Il est maintenant admis que les inhibiteurs de type I des récepteurs de l’angiotensine II (IRA) et les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ont un effet protecteur sur les reins, en particulier au cours du diabète, indépendamment de la diminution de la pression artérielle et du blocage du système rénine-angiotensine. Les mécanismes de cet effet protecteur sont peu ou pas connus. Afin de répondre à cette question, Izuhara et al. [1] ont réalisé des expériences in vitro et in vivo afin de comparer les effets de 6 IRA (valsartan, olmesartan, candesartan, irbesartan, losartan et telmisartan) à ceux de 9 b-bloquants (BB) et de 6 inhibiteurs des canaux calciques (ICC). Étudiant un mélange de plasmas de malades en insuffisance rénale terminale traités par hémodialyse et incubé pendant une semaine à 37 °C, ils ont constaté que la production de pentosidine (un témoin de la formation des produits glycosylés qui sont un facteur essentiel des complications chez le diabétique) était inhibée en fonction de la dose par les 3 classes de médicaments, mais avec des concentrations inhibant 50 % de l’effet maximal (IC50), beaucoup plus basses avec les IRA (2-6,25 mM) qu’avec les BB et les IEC (>20 mM). De même, la production de O-tyrosine, un dérivé de la phénylalanine obtenu en présence de radical hydroxyl, fut plus inhibée par les IRA - avec des IC50 entre 0,31 et 0,38 mM - que par les ICC (IC50>10 mM). On constata un effet des b-bloquants (BB), mais de moindre amplitude (IC50 entre 0,41 et 1,45 mM). Enfin, l’inhibition de la réaction de Fenton, productrice de radicaux hydroxyl en présence d’un métal de transition (fer ou cuivre) et jugée sur l’oxydation de l’acide ascorbique, fut beaucoup plus marquée avec les IRA (IC50 < 5 µM) qu’avec les BB (IC50 > 2000 µM) et les ICC (IC50 > 50 µM). Ces résultats furent confirmés in vivo chez des rats hypertendus, atteints de diabète de type 2 et porteurs de lésions rénales (souche SHR/NDmcr-cp). Ces rats furent traités pendant 20 semaines soit avec un IRA (olmesartan), soit avec un BB (aténolol), soit avec un ICC (nifédipine). L’effet anti-hypertenseur sur la pression systolique ne fut pas significativement différent dans ces 3 conditions (147 + 5 mmHg avec l’IRA, 158 + 3 avec l’ICC et 154 + 2 avec le BB versus 211 + 7 chez les témoins non traités). En revanche, seul l’IRA diminua la protéinurie et protégea les reins comme le montra l’examen histologique. L’activation des cellules mésangiales (présence d’a-actine), les lésions des podocytes, des tubules et de l’interstitium, et l’infiltration par les cellules inflammatoires étaient très diminuées avec ce traitement. De même, seul l’IRA prévint la formation de dépôts de fer dans l’interstitium rénal, corrigea l’hypoxie cellulaire chronique jugée par l’incorporation de pimonidazole, réduisit l’expression de l’hème oxygénase et de la sous-unité p47phox de la NADPH oxydase (l’enzyme essentielle produisant les formes actives de l’oxygène), et inhiba la formation de pentosidine, comme cela était déjà montré in vitro, de manière parallèle à la réduction de la protéinurie. Ces résultats étendent considérablement les propriétés des IRA : diminution du stress oxydatif par inhibition de la réaction de Fenton et capture des radicaux hydroxyl, correction de l’hypoxie cellulaire chronique, inhibition de la formation de dépôts de fer dans les reins et de celle de produits glycosylés. Ainsi, s’expliquerait la capacité de ces médicaments à protéger les reins indépendamment de leurs propriétés anti-hypertensives.

1. Izuhara Y, et al. J Am Soc Nephrol 2005 ; 16 : 3631-41.
"La culture, c'est ce qui reste lorsqu'on a tout oublié"